每經記者｜林姿辰    每經編輯｜魏官紅    

 

《掘金創新藥》由每日經濟新聞聯合藥渡數據共同推出，旨在解讀新藥研發進展與趨勢，剖析產品競爭力與市場前景，洞察醫藥資本脈絡，見證醫藥產業高質量發展。

根據藥渡數據，2021年最后一周（2021年12月27日至2022年1月2日），國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）共收到16家上市公司（含上市公司控股公司）提交的26個化學新藥、治療用生物制品新藥申請。

一周新藥申請

本周上市公司方面，我武生物（300357.SZ）共申報3個生產申請；雙鷺藥業（002038.SZ）共申報2個生產申請；諾誠健華-B（09969.HK）、翰森制藥（03692.HK）、科倫藥業（002422.SZ）各申報3個臨床申請；信達生物（01801.HK）申報2個臨床申請；復星醫藥（600196.SH）、德琪醫藥-B（06996.HK）、恒瑞醫藥（600276.SH）、君實生物-U（688180.SH）、人福醫藥（600079.SH）、浙江醫藥（600216.SH）、沃森生物（300142.SZ）、百奧泰-U（688177.SH）、石藥集團（01093.HK）、羅欣藥業（002793.SZ）各申報1個臨床申請。

一周熱評

1.康希諾腦膜炎球菌四價結合疫苗獲批 “國內首個”填補高端疫苗空白

2021年12月29日，康希諾-U（688185.SH）公告稱，公司已獲得國家藥監局下發的ACYW135群腦膜炎球菌多糖結合疫苗（CRM197載體）（以下簡稱MCV4）《藥品注冊證書》，該疫苗的商品名為曼海欣，用于預防3月齡至3周歲（47月齡）兒童因A群、C群、W135群和Y群腦膜炎奈瑟球菌引起的流行性腦脊髓膜炎。

這是我國首個且唯一覆蓋A、C、W135、Y四種血清群的流腦結合疫苗。2020年7月，康希諾生物曾與輝瑞簽署推廣服務協議，約定在該疫苗獲NMPA批準后，由輝瑞公司負責其在中國大陸市場的學術推廣。

行業洞察：

腦膜炎球菌病是主要由腦膜炎奈瑟球菌引起的流行性腦脊髓膜炎。其早期癥狀與流感相似，很難被發現。如果沒有及時治療，可導致患者死亡，死亡率約為20%至35%。罹患腦膜炎還可能導致永久性殘疾（如腦部損傷，失聰和認知障礙）等后遺癥，其發病率在12個月年齡以下的嬰幼兒中最高。

然而，目前國內主要腦膜炎球菌疫苗仍為多糖疫苗（MPSV），但MPSV2和MPSV4無法有效誘導2歲以下兒童的免疫應答，因此結合疫苗（MCV）被認為是未來市場的替代趨勢。

此前，全球共有三個流腦4價結合疫苗，分別是巴斯德公司的Menactra（2005年上市），諾華公司的Menveo（2010年上市），葛蘭素史克公司的Nimenrix（2012年上市）。

國內上市企業也有布局，走得最快的是康泰生物（300601.SZ）。根據公司2021年半年報，其MCV4已完成三期臨床研究現場工作，正處于臨床研究總結階段。智飛生物（300122.SZ）、沃森生物（300142.SZ）、蘭州生物制品研究所的MCV4均處于三期臨床試驗階段。2021年12月，艾美疫苗和蘇州微超生物的MCV4產品的臨床步伐也在加快。

事件點評：

2021年是康希諾業績爆發的一年。根據康希諾2021年三季報，公司該年1月至9月實現營業收入30.86億元，同比增長54286.51%；實現歸屬凈利潤13.34億元，首次實現盈利。

令其收入大增和名聲大噪的，當屬2021年2月獲附條件上市批準的新冠疫苗克威莎。但隨著疫苗接種率的提高和新冠特效藥的橫空出世，疫苗股熱度不及2021年年初。其中，以腺病毒載體為技術路線的克威莎在加強針接種時面臨推廣的不確定性，導致全年股價遭遇下挫。

盡管如此，康希諾的加強針及吸入劑型仍被認為是公司的業績增長點。可以預見，克威莎疫苗獲得WHO的EUL認證、吸入劑型疫苗的國內緊急使用，或都是投資者關注的關鍵節點。

至于新冠疫苗光環后的其他產品，截至目前，除了克威莎，康希諾還有3款疫苗產品獲批上市，分別是2017年獲批的埃博拉疫苗，2021年6月獲批的A群C群腦膜炎球菌多糖結合疫苗（CRM197載體）（MCV2）和近期獲批的MCV4。

據公司預測，國內的腦膜炎球菌疫苗市場將隨著結合疫苗的推出而迅速增長，MCV2有望進入國家免疫規劃成為免疫規劃疫苗，MCV4則將在非免疫規劃疫苗市場占據較大市場份額。

《掘金創新藥》欄目研究員認為，在輝瑞制藥和康希諾的兩股銷售力量之下，康希諾MCV2和MCV4有望在新生兒市場有較大收獲。

此外，康希諾還有6款在研疫苗已經進入臨床階段，其中13價肺炎疫苗處于臨床Ⅲ期階段，未來有望豐富公司產品品類。

2.國內“首個”新藥接連獲批 恒瑞醫藥已上市創新藥達10款

2022年1月3日，恒瑞醫藥公告稱，公司的兩款藥物——脯氨酸恒格列凈片、羥乙磺酸達爾西利片獲批上市。二者均屬于化學藥品1類，前者是一種SGLT2抑制劑，適用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制；后者是一種口服、高效、選擇性的小分子CDK4/6抑制劑，適用于聯合氟維司群用于激素受體（HR）陽性，人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的經內分泌治療后進展的復發或轉移性乳腺癌的治療。

值得一提的是，脯氨酸恒格列凈片是首個國產創新SGLT2抑制劑，羥乙磺酸達爾西利片是首個中國原研CDK4/6抑制劑。兩款藥物的獲批意味著恒瑞醫藥的已上市創新藥達到10款。

目前，恒瑞還在進行恒格列凈治療射血分數降低的慢性心力衰竭等適應癥的臨床試驗；同時，達爾西利用于乳腺癌術后輔助治療的III期臨床也在進行。未來兩款藥物的適用患者有望進一步擴大。

行業洞察：

看點一

根據國際糖尿病聯盟（IDF）發布的數據，預計到2045年，全球糖尿病患者總數將增至6.29億人。這種常見的慢性非傳染性疾病，已經成為全球性的公共衛生問題，也成為了一些藥企的商機。

SGLT-2抑制劑正是一類新型抗糖尿病藥物。從原理上看，該抑制劑通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，使過量的葡萄糖從尿液中排出，降低血糖。據恒瑞醫藥公告，截至目前公司對脯氨酸恒格列凈的相關項目累計投入研發費用約為2.7353億元；EvaluatePharma數據庫則顯示，SGLT2抑制劑相關產品2020年全球銷售額約76.81億美元。

這是一片誘人的市場，但也有國內企業認為其競爭空間已經有限。

2021年12月29日，復星醫藥公告宣布終止子公司江蘇萬邦的SGLT-2新藥萬格列凈片的研發，當時該藥處于臨床I期，已投入5523萬元。復星醫藥表示這一決定“基于對該新藥后續開發投入和市場價值等因素的綜合評估”，認為“國內外均已有多款SGLT-2抑制劑上市、市場競爭已相對激烈”。

而據恒瑞醫藥披露資料，目前全球范圍內的SGLT2抑制劑上市產品共8款，包括阿斯利康的達格列凈、強生的卡格列凈、勃林格殷格翰的恩格列凈、默沙東的埃格列凈、賽諾菲的索格列凈，安斯泰來制藥的伊格列凈、中外制藥的托格列凈和大正制藥的魯格列凈。

看點二

恒瑞醫藥本次獲批的另一款藥物——羥乙磺酸達爾西利片瞄準了乳腺癌藥物市場，截至目前，公司相關項目累計投入研發費用約3.64億元。

根據WHO國際癌癥研究機構（IARC）發布的數據，2020年全球乳腺癌新發病例高達226萬例，死亡68萬例。中國乳腺癌發病率逐年提升，據WHO預測，2020年中國新增乳腺癌病例高達41萬。

其中，女性第一高發的乳腺癌臨床分類多為Luminal A型，HR+/HER2-乳腺癌，占比60%。

而CDK4/6抑制劑可以抑制細胞周期關鍵調節因子的過度表達，進而阻止腫瘤生長、阻止疾病發展和提高存活率。EvaluatePharma數據庫顯示，羥乙磺酸達爾西利片同類產品2020年全球銷售額約為69.92億美元。

據恒瑞醫藥披露資料，全球首個上市的CDK4/6抑制劑為輝瑞公司研發的Palbociclib（商品名Ibrance），其他已被FDA批準上市的CDK4/6抑制劑有諾華研發的Ribociclib（商品名Kisqali），禮來研發的Abemaciclib（商品名Verzenio）和G1 Therapeutics研發的Trilaciclib（商品名Cosela）。其中，輝瑞公司及禮來公司的產品已在中國獲批，諾華和G1 Therapeutics（先聲藥業）的曲拉西利也已經分別在中國提交上市申請，再考慮到10多家國內企業已有產品走到臨床階段，未來國產CDK4/6抑制劑大概率將陷入“內卷”。

圖片來源：藥渡數據庫

而從國內企業在CDK4/6抑制劑上的研發進度來看，藥渡數據庫顯示，恒瑞醫藥的藥物上市后，山東軒竹的吡羅西尼（Birociclib）進展最快，已經進入III期臨床；其余國內廠商則尚處于II期或I期臨床階段。

此外，先聲藥業與G1 Therapeutics就CDK4/6抑制劑達成授權合作，并于2021年11月遞交了注射用曲拉西利新藥的上市申請。該藥物可以有效降低化療引起的骨髓抑制（CIM）的發生率，是全球首個且唯一具有全面骨髓保護功效的藥物。從研發進展看，針對小細胞肺癌、三陰性乳腺腫瘤、結直腸癌、轉移性乳腺癌等適應癥均已進入III期臨床階段。

事件點評：

過去，恒瑞醫藥的創新藥多采用Fast follow策略，即緊跟國際上經過概念驗證的靶點，開發me-too（派生類）創新藥。此次獲批上市的兩款藥物就是典型代表，也折射出這一戰略的優勢和缺憾。

一方面，Fast follow的創新難度相對較小，企業可以快速拿到專利并推進產品上市。憑借這一模式，站在巨人肩膀上的恒瑞醫藥逐漸擺脫了單一仿制藥的產品結構。新藥上市前，恒瑞醫藥上市銷售的創新藥有8種，而這8種創新藥支撐起了近四成的營收。未來，隨著新藥的商業化，創新藥對恒瑞醫藥的收入貢獻力量將更大，公司營收動力進一步轉化。

但值得注意的是，Fast follow帶來的價值大小取決于藥物研發速度。以恒瑞醫藥本次上市的羥乙磺酸達爾西利片為例，2020年12月18日，齊魯制藥的哌柏西利仿制藥就在國內獲批上市，速度上領先一步。此外，me-too藥在國際市場的競爭優勢也較有限。

總的來說，目前“Fast follow”是一條幫助藥企較快進行價值變現的途徑，但目前產業政策強調抗腫瘤藥物研發以臨床價值為導向，提升創新“技術含量”，避免嚴重同質化。研發me-better（創制新藥）和first-in-class（同類第一）藥物無疑是未來趨勢，對于恒瑞醫藥來說，其在創新和國際化轉型上的動作尤其值得關注。

封面圖片來源：視覺中國