每經(jīng)記者｜陳星    每經(jīng)編輯｜陳俊杰    

近日，原研廠家諾和諾德提交了司美格魯肽注射液減重適應癥的上市申請并獲受理。這意味著，原本用于降糖的司美格魯肽注射液有望在國內(nèi)“名正言順”用于減肥。

此前，該藥物已經(jīng)在減肥市場名聲大噪。不管是國外的獲批后用藥，還是國內(nèi)的超適應癥用藥，司美格魯肽已經(jīng)是引爆減肥市場的現(xiàn)象級藥物，甚至一度出現(xiàn)全球性短缺。

此前，諾和諾德已經(jīng)通過投建新工廠等形式擴張司美格魯肽注射液產(chǎn)能，但目前，該產(chǎn)品的供應緊張仍未得到明顯緩解。在新適應癥于國內(nèi)獲批后，糖尿病人的用藥需求如何保證？以及如何守住減重“紅線”，避免非適應癥人群濫用藥物減肥。針對上述問題，諾和諾德方面獨家回復了《每日經(jīng)濟新聞》記者。

減肥可以“名正言順”打針了？ 司美格魯肽減重適應癥上市申請獲受理

司美格魯肽注射液有望在國內(nèi)正式用于減肥。

6月3日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心網(wǎng)站顯示，諾和諾德的治療用生物制品司美格魯肽注射液的上市申請獲得受理。此次新適應癥是作為低卡路里飲食和增加體力活動的輔助治療用于初始體重指數(shù)(BMI)≥30kg/m2(肥胖)，或≥27kg/m2且<30kg/m2(超重)并且伴有至少一種與超重相關(guān)合并癥的成人患者。

作為一種GLP-1受體激動劑，司美格魯肽首先用于降糖。2017年，司美格魯肽（商品名為Ozempic®，在中國的商品名為諾和泰®）獲得美國食品藥品監(jiān)督局（FDA）的批準，用于治療2型糖尿病患者。2021年6月，諾和諾德宣布，F(xiàn)DA批準司美格魯肽（每周1次，皮下注射2.4mg，商品名為Wegovy®）的減重適應癥。即該產(chǎn)品可用于慢性體重管理，適用于伴有至少一種體重相關(guān)合并癥的肥胖（BMI≥30kg/m2），或超重（BMI≥27kg/m2）的成人。至此，司美格魯肽注射液擁有了后來爆火的“減肥”屬性。

在國內(nèi)，司美格魯肽于2021年4月獲批用于治療成人2型糖尿病及降低T2DM合并心血管疾病患者的心血管不良事件風險。減重適應癥上市申請正式獲批前，司美格魯肽在國內(nèi)用于減重均屬于超適應癥用藥。但由于名人宣傳、社交平臺傳播等效應，司美格魯肽在國內(nèi)已經(jīng)掀起了一場減肥風暴。超適應癥用藥、電商平臺買藥、非超重肥胖人群用藥等情況屢見不鮮。

若此次Wegovy的上市申請最終獲批，司美格魯肽注射液將有望在國內(nèi)“名正言順”用于減肥，帶給諾和諾德的市場空間無疑是值得想象的。目前，我國僅有奧利司他一種藥物獲批用于減重，但該藥物減重效果有限、副作用較明顯，在市場上應用范圍有限。

2022年，諾和諾德司美格魯肽在中國收入達到21.96億丹麥克朗，約人民幣20.85億元。這還僅僅是它在中國的第一個完整銷售年且只有一個適應癥獲批的情況下。

諾和諾德今年一季度財報顯示，報告期內(nèi)，司美格魯肽三個劑型合計貢獻了42.4億美元銷售收入。其中，降糖用司美格魯肽注射液Ozempic銷售額為29.1億美元；減肥用司美格魯肽注射液Wegovy銷售額為6.7億美元，同比大增225%；口服降糖藥司美格魯肽片Rybelsus銷售額為6.5億美元。

另外，諾和諾德還在近期公布了口服版司美格魯肽用于減重的三期臨床數(shù)據(jù)。在這項名為OASIS 1的三期臨床中，共納入667例患有肥胖/超重并伴有至少一種合并癥的成年人。經(jīng)過68周的用藥后，司美格魯肽50mg組患者的體重減輕15.1%。按照患者的平均基線體重為105.4kg計算，68周后患者體重減輕15.92kg。

競爭者迎頭追趕 諾和諾德加速提升司美格魯肽“天花板”

從發(fā)布口服劑型的積極臨床試驗結(jié)果，到中國減重適應癥上市申請獲受理，明顯能看出，目前在減重市場占據(jù)優(yōu)勢地位的諾和諾德在加快腳步。

催促諾和諾德的頭號動力，或來自禮來制藥的GLP-1/GIP雙靶點長效制劑替爾泊肽。

去年5月，替爾泊肽獲得FDA批準上市，年內(nèi)實現(xiàn)銷售額4.83億美元。2022年9月，國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)顯示，替爾泊肽注射液在國內(nèi)申報上市，用于在飲食控制和運動基礎上改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

在減重方面，今年2月，禮來宣布替爾泊肽在中國肥胖或超重成人中開展的III期試驗SURMOUNT-CN達到主要終點和所有關(guān)鍵性次要終點。該試驗治療72周時，替爾泊肽的平均體重降幅在5mg、10mg和15mg劑量組為分別為15.0%、19.5和20.9%。這意味著替爾泊肽叩響國內(nèi)市場的腳步也已臨近，外界認為，替爾泊肽將與司美格魯肽爭奪“減肥王者”的寶座。

減重市場想象力驚人，國內(nèi)眾多廠商也快速跟進。尤其值得注意的是，為了爭取早日上市的時間，華東醫(yī)藥此前遞交了諾和諾德司美格魯肽專利無效申請。該申請于去年9月被國家知識產(chǎn)權(quán)局判定司美格魯肽核心專利CN200680006674.6全部無效。

對此，諾和諾德在2022年財報中也提到，中國專利將于2026年到期，但已被中國國家知識產(chǎn)權(quán)局判定無效，公司已就國家知識產(chǎn)權(quán)局的這一決定上訴至北京知識產(chǎn)權(quán)法院，后續(xù)將進入知識產(chǎn)權(quán)訴訟階段。

針對這一訴訟進展，諾和諾德方面對《每日經(jīng)濟新聞》記者表示，“目前該訴訟還在北京知識產(chǎn)權(quán)法院審理之中”。該訴訟結(jié)果將直接影響國產(chǎn)司美格魯肽制劑上市時間，也將影響原研司美格魯肽上市后能享有多長的市場紅利期。

而除了已經(jīng)上市的國產(chǎn)利拉魯肽制劑和臨床中的國產(chǎn)司美格魯肽產(chǎn)品，國內(nèi)布局了GLP-1靶點創(chuàng)新產(chǎn)品的企業(yè)數(shù)量也超過10家。

丁香園Insight數(shù)據(jù)庫 國內(nèi)進入臨床階段 GLP-1 類新藥研發(fā)機構(gòu)分布（部分）

根據(jù)諾和諾德在2022年年報中列舉出的戰(zhàn)略目標——“到2025年，肥胖領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)超過250億丹麥克朗（約合37.2億美元）的銷售額”。要實現(xiàn)這一目標，諾和諾德在市場準入和劑型創(chuàng)新方面都按下了快進鍵。

減重適應癥還未獲批糖尿病人就“缺藥”了 諾和諾德做好產(chǎn)能準備了嗎？

對于國內(nèi)肥胖及超重人群而言，司美格魯肽減重適應癥獲受理是一個好消息。但對于已經(jīng)在使用該制劑的糖尿病患者而言，卻未必。

去年4月，澳大利亞藥物管理局（TGA）就收到來自患者及醫(yī)生群體反饋的司美格魯肽短缺信息。由于司美格魯肽的減重適應癥在澳大利亞未獲批，因此 TGA 在警告中禁止將司美格魯肽用于減肥，并要求醫(yī)生與藥師在藥品短缺的狀態(tài)下優(yōu)先供應2型糖尿病患者。

當?shù)貢r間今年3月13日，歐洲藥品管理局(EMA)發(fā)布官方聲明表示，諾和諾德生產(chǎn)的降糖針司美格魯肽將面臨較長時間的短缺，并預計持續(xù)整個2023年。EMA還稱，司美格魯肽雖會繼續(xù)增加供應，但不確定何時才能滿足市場需求。與此同時，司美格魯肽被要求首先供應給糖尿病患者，而不是將其用于減重的人群。

在國內(nèi)的社交平臺上，也有糖尿病患者或家屬表示，醫(yī)院的司美格魯肽制劑出現(xiàn)缺貨、斷貨，自己只能放棄醫(yī)保報銷價格，高價找代購或者在電商平臺購入司美格魯肽，還面臨貨源不穩(wěn)定、質(zhì)量無保證等問題。

為了應對司美格魯肽短缺，公立醫(yī)療機構(gòu)已經(jīng)做出應對。《每日經(jīng)濟新聞》記者此前在公立醫(yī)院走訪發(fā)現(xiàn)，部分公立醫(yī)療機構(gòu)已經(jīng)收緊了對司美格魯肽的使用。比如限制內(nèi)分泌科以外的科室醫(yī)生處方權(quán)、只有住院糖尿病人才能經(jīng)審核開具司美格魯肽等。

那么，若司美格魯肽的減重適應癥成功獲批，諾和諾德是否做好了準備應對可能加劇的供應緊張？

據(jù)了解，在原料方面，諾和諾德一直獨攬了司美格魯肽中間體（API）的生產(chǎn)。而在CDMO方面，諾和諾德將司美格魯肽的灌裝交由比利時CDMO企業(yè)Catalent負責。但此前的產(chǎn)能顯然無法滿足市場對司美格魯肽的需求。

因此，在原料方面，諾和諾德通過修建新廠等方式擴大API產(chǎn)能，如早前諾和諾德宣布在丹麥卡倫堡投資2.58億美元新建三家工廠。但外界有聲音認為，在2027年卡倫堡新工廠落成之前，諾和諾德可能將面對供應緊張的局面。而在CDMO方面，2022年11月，諾和諾德宣布Catalent有兩個新的CDMO基地通過了FDA的審核，馬上將開工生產(chǎn)司美格魯肽。

對于如何緩解供應短缺的問題，諾和諾德方面對《每日經(jīng)濟新聞》記者表示，2023年，公司已經(jīng)增加了諾和泰®在中國市場的供應，力求更好地幫助中國2型糖尿病患者。此外，公司正在通過提升現(xiàn)有產(chǎn)能和增加投資擴產(chǎn)，盡全力滿足司美格魯肽在全球的醫(yī)療需求。

在司美格魯肽持續(xù)供應緊張的局面下，市場點燃了對司美格魯肽原料藥及多肽類CDMO企業(yè)的熱情。今年5月23日，科創(chuàng)板上市公司諾泰生物發(fā)布公告，與一家歐洲專注于創(chuàng)新藥物的大型藥企簽訂的1.02億美元主服務及供貨。諾泰生物是主要從事多肽和小分子的代工生產(chǎn)，這一大單讓人聯(lián)想到諾和諾德。公告發(fā)布當日，諾泰生物收漲12.98%。

雖然諾泰生物快速回應稱，合作伙伴不是諾和諾德。司美格魯肽減重適應癥獲受理后的6月6日，諾泰生物仍收漲11.49%。

但對于公司是否考慮或正在與國內(nèi)的CDMO企業(yè)洽談合作的問題，諾和諾德方面沒有給出回應。

適應癥還未獲批已存“濫用”風險 諾和諾德提醒合理用藥

另一方面，雖然司美格魯肽在獲受理的適應癥申請中明確規(guī)定了患者人群的BMI指數(shù)，但在其未獲批就已經(jīng)被大量使用的背景下，新適應癥的獲批是否將進一步降低用藥門檻，加劇潛在的濫用風險？

南方醫(yī)院普外科主治醫(yī)師朱滿生在過去一年拒絕了大多數(shù)找他開司美格魯肽的患者，因為她們只是有身材焦慮，并不適合使用司美格魯肽。去年9月，朱滿生錄制了一條短視頻，不要亂打司美格魯肽。

但醫(yī)院嚴控處方的同時，互聯(lián)網(wǎng)成為了司美格魯肽濫用的疏漏之地——處方根本不構(gòu)成購買司美格魯肽的障礙。《每日經(jīng)濟新聞》記者在某電商平臺搜索“司美格魯肽”后出現(xiàn)了不同商家陳列的諾和泰，雖然這里的價格比醫(yī)保報銷后的價格貴1~2倍，但很多店鋪月銷量在1000支以上。不過，如果要購買，藥店的頁面會提示，需聯(lián)系客服開處方。先后不到十分鐘，記者即獲得了兩張可用于購買司美格魯肽注射液的處方。

如果滿足用藥指征，朱滿生也會給病人開司美格魯肽減肥。根據(jù)2022年6月28日廣東省藥學會發(fā)布的《超藥品說明書用藥目錄（2022版）》，BMI超過27kg/m2且合并肥胖相關(guān)合并癥，或BMI超過30kg/m2的單純性肥胖人群（與司美格魯肽減重適應癥的BMI規(guī)定一致）就可以考慮使用司美格魯肽進行減重，但前提是排除甲狀腺髓樣癌及胰腺炎病史，且近期沒有備孕計劃。但朱滿生強調(diào)，即使符合用藥指征，也應該了解到藥物作用的局限性與副作用，盲目用藥對人體傷害極大。

在社交平臺上，大量使用者的“吐槽”已經(jīng)出現(xiàn)。包括胃腸道反應大，上吐下瀉；進食困難，吃一點就想吐；用藥無效或停藥后體重反彈快等。

諾和諾德此次遞交的適應癥申請也明確規(guī)定——使用者“初始體重指數(shù)(BMI)≥30kg/m2(肥胖)，或≥27kg/m2且<30kg/m2(超重)并且伴有至少一種與超重相關(guān)合并癥”，這一規(guī)定與FDA批準的減重適應癥標準一致。

中國協(xié)和醫(yī)科大學藥學碩士、原北京和睦家康復醫(yī)院藥房主任冀連梅此前接受媒體采訪時表示，司美格魯肽用于減肥時，其適應癥是嚴格的，體重指數(shù)須在27-29.9之間，且伴有至少一種體重相關(guān)疾病；或是要大于30，即已被診斷為肥胖患者，“實際上，在國內(nèi)符合上述標準的人群卻并不多”。

對于盲目用藥和藥物濫用，諾和諾德方面也表示，包括司美格魯肽在內(nèi)的GLP-1類藥物均為處方藥。處方藥有嚴格的審批流程，任何適應癥均必須建立在嚴謹?shù)呐R床試驗的基礎之上，并經(jīng)過國家藥品監(jiān)督管理局審批后才能上市；須由國家衛(wèi)生行政部門規(guī)定或?qū)彾ǎ瑧{醫(yī)師或其它有處方權(quán)的醫(yī)療專業(yè)人士開寫處方后憑處方購買，并在醫(yī)師、藥師或其它有資質(zhì)的醫(yī)療專業(yè)人士指導下合理用藥。請患者嚴格按照醫(yī)生處方用藥并通過正規(guī)授權(quán)渠道購藥，以確保用藥的有效和安全性。

減肥藥物的使用不應盲目。記者注意到，CDE于2021年底發(fā)布的《體重控制藥物臨床試驗技術(shù)指導原則》（以下簡稱《原則》）就特別指出，由于超重和肥胖是慢性代謝性疾病，長期的藥物干預需重點考察對肝、腎、心血管等系統(tǒng)的影響。近年來相繼撤市的多種減肥藥物暴露出可導致成癮性、依賴性、增加心血管安全性風險等。

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