每經記者｜林姿辰    每經編輯｜何小桃 張海妮    

陳忠華：

“異種移植研究的唯一動力是器官短缺。”

“在器官捐獻初級階段，我們面臨的主要挑戰是建立法治框架下的器官捐獻體系和倡導公民自愿在逝世后無償器官捐獻。”

“在不遠的將來，產業化醫用器官，包括異種器官和人工器官，必將成為除人體捐獻器官以外的源源不斷的補充性來源。我滿懷信心地迎接這個新時代的到來。”

種牛痘是英國醫生愛德華·琴納于18世紀末發明的天花預防方法，通過接種牛痘病毒使人體獲得對天花的免疫力。當時很多人懷疑接種了牛痘以后是不是會變成牛。于是漫畫家就非常生動形象地畫出了當時人們的擔憂：身上長出牛頭、牛角之類的特征。 圖片來源：受訪者提供

豬器官在活體人體內存活時間最長的案例已誕生。

當地時間9月8日，據《自然》新聞（Nature News）報道，67歲的美國男子蒂姆·安德魯斯（Tim Andrews）在接受基因編輯豬腎臟移植后，已存活接近8個月。就在兩周前，中國研究團隊剛在國際學術期刊《自然·醫學》（Nature Medicine）在線發表論文，報告了世界首例將基因編輯豬肺移植到腦死亡人體內的成功案例。

陳忠華是論文的共同作者之一。作為華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院器官移植外科主任醫師、長江學者特聘教授、國內器官移植領域權威專家，他是中國最早一批赴德、英深造的學者，不僅發起了中國移植運動會，還是國內腦死亡理論與實踐的標準化器官捐獻的推動者，是該領域名副其實的拓荒者。

“從把國外成熟的理念和臨床實踐經驗‘移植’到中國，到今天見證本土科研跟進，中國在器官移植領域走了40多年，在器官捐獻領域走了20多年，但腦死亡立法、異種移植這些‘硬骨頭’，還等著我們去啃。”9月上旬，陳忠華接受了《每日經濟新聞》記者的專訪，他認為在異種器官移植領域，中國科研團隊不僅要爭“第一個做”，還要爭“第一個解決實際應用中的問題”。

陳忠華教授 圖片來源：受訪者提供

異種器官移植

5年內誕生3個里程碑進展

從2003年中國首例國際標準化腦死亡器官捐獻，到2004年在武漢啟動首屆移植運動會，到2015年見證公民逝世后器官捐獻成為我國唯一合法器官來源，再到如今聚焦異種移植的突破性進展，陳忠華的經歷，堪稱中國器官移植發展的“活檔案”，而這本檔案的“異種器官移植篇”最近幾年以前所未有的速度更新。

2021年10月19日，美國紐約大學朗格尼醫學中心移植外科Montgomery教授團隊將經基因改造的豬腎，首次移植到腦死亡的患者體外，并使其工作了54小時，這是全球首次用腦死亡異種移植模型證實轉基因豬器官短期內安全性的案例。

緊接著，2022年1月，美國馬里蘭醫學院專家實施了全球首例基因編輯豬心臟移植到活體人體的手術，患者術后存活約2個月。

今年1月，67歲的終末期腎衰患者Andrews在美國麻省總醫院接受基因編輯豬腎移植，截至9月8日已存活接近8個月，這是異種器官移植的第三項突破性進展，陳忠華對這個研究的印象特別深刻。

“短短幾年就完成了從腦死亡遺體到活體人體的跨越，非常震撼。”據陳忠華介紹，從Montgomery教授在2019年美國器官移植大會上提出橋梁理論（在活體人體試驗前，設計針對腦死亡遺體的異種器官移植亞臨床模型）至今，包括腦死亡遺體在內，全球共完成了20多例異種器官移植到人體的試驗，獲得的信息量比過去30年的總和還多。

監管也在進步，全球首個豬腎 人體移植臨床試驗于上半年獲批

今年上半年，越來越多關于異種器官移植的臨床研究加速推進。

今年2月，美國生物科技公司United Therapeutics宣布子公司Revivicor基因編輯豬腎臟UKidney已獲得FDA（美國食品藥品監督管理局）批準，即將啟動人體移植的臨床研究，這是人類史上首個獲批的豬腎人體移植臨床試驗。

據陳忠華介紹，該研究計劃納入50名受試者，分兩個階段推進：第一階段先開展6例手術，每例手術間隔3個月，留出充足時間用于術后觀察；這6例手術的結果會交由第三方機構評估，只有在安全性和有效性都通過評估后，才能進入第二階段。不過，第二階段的44例手術不再受“間隔3個月”限制，這項臨床研究預計整體耗時2至4年，才能形成具備充分說服力的科研報告。

今年4月15日，美國eGenesis公司宣布旗下的基因編輯豬肝（HuCo-Liver perfusion，EGEN-5784）和英國OrganOx體外灌流機已共同獲得FDA批準，進入用于急性肝功能衰竭治療的肝臟體外灌注注冊性臨床研究階段；9月8日，公司又宣布旗下的基因編輯豬腎（HuCo-Kidney，EGEN-2784）獲得FDA批準，進入注冊性臨床研究階段。

“這是監管的進步。”陳忠華告訴《每日經濟新聞》記者，在此之前，全球開展的異種器官移植臨床試驗均為研究者發起的臨床研究（IIT），其與注冊性臨床試驗的核心區別在于不以產品注冊為目的，通常帶有“同情醫療”性質，受試者通常是沒有其他治療選擇、基礎健康狀況非常差的患者，而入組正式臨床試驗的病人的健康狀況有可能會更好，術后存活期有望延長。

目前，我國還沒有受理異種器官移植臨床研究申請的正式渠道，也沒有適合IND（臨床試驗申請）的異種器官移植的患者入選標準，但海南醫科大學第二附屬醫院（以下簡稱海醫二院）王毅教授團隊聯合陳忠華在內的多位專家，已經在院內開展了兩輪模擬患者篩選。

陳忠華（中）和王毅（右）合作研究工作照。圖片來源：受訪者提供

供需比約為1∶8，器官短缺是 異種移植研究的唯一動力

“看到美國FDA接二連三地批出正式臨床試驗，我們很希望它能蹚出一條路。”陳忠華告訴記者，目前異種器官移植領域沒有感覺到特別“卡脖子”，國際學術合作交流比較暢通。但不得不指出，臨床研究投入巨大，“快速跟隨”策略能讓國內少走彎路，這也是目前的一種選擇。

早在2020年，陳忠華和合作團隊就依照“橋梁理論”的思路，在國內策劃針對腦死亡患者的異種器官移植亞臨床研究。由于這類試驗在國內也是首次開展，復雜而耗時的研究對象篩選過程，讓美國在同類研究上搶先一步。

陳忠華在器官移植領域研究超過40年，異種移植研究的唯一動力是器官短缺。他回憶稱，2000年以后，中國器官移植技術逐步成熟：腎臟移植技術遍地開花，肝臟移植在2000年到2010年走向成熟，心臟移植也在2010年后突破瓶頸。于是，腎臟、肝臟、心臟等器官的臨床需求急劇增長，但供給仍相對有限，當時的器官供需比是1∶10到1∶15。

陳忠華指出，按已經登記的等待者數量計算，2024年國內可用于移植手術的器官供需比大約是1∶8。但實際情況比這嚴重得多，因為還有許多潛在等待者由于無力承擔相關費用，沒有被列入等待名單。

改變的契機，始于對“腦死亡”概念的艱難普及和公民捐獻體系的緩慢搭建。2003年，陳忠華在華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院完成中國第一例腦死亡判定，隨后又領導實施了第一例和第一批腦死亡標準下的器官捐獻和移植手術。

2015年，我國正式宣布：“公民逝世后器官捐獻成為器官移植唯一合法來源。”根據陳忠華提供的數據，2015年，公民逝世后器官捐獻已達到2700多例，加上親屬活體捐獻2500多例，覆蓋了1萬多例移植手術的最基本臨床需求。這是我國近代醫學史上最關鍵的歷史轉折點。

不過，器官捐獻工作仍有很大的提升空間。根據陳忠華提供的數據，我國器官捐獻和器官移植覆蓋率若以百萬分之幾為單位計算，遠遠落后于發達國家。例如，與西班牙和美國相比，幾乎還有十倍的差離（觀測值或測驗分數與特定參照點之間的差距）。如果器官捐獻率沒有達到應該達到和可以達到的水平，在這種特定的歷史階段，國家衛生健康發展規劃應當優先向其傾斜。

另外，腦死亡的法律認定也是一個20年沒有解決的關鍵性難題。陳忠華表示，2024年5月1日生效的新版《人體器官捐獻和移植條例》僅規定“獲取遺體器官，應當在依法判定遺體器官捐獻人死亡后進行”，卻未明確“腦死亡屬于法定死亡標準”。這一空白是必須正視的現實問題。

還有“硬骨頭”待啃 國內研究應聚焦有臨床價值的方向

陳忠華告訴《每日經濟新聞》記者，近幾年異種器官移植研究的最大突破，是解決了“超急排斥反應”——科學家通過敲除豬的三個關鍵基因，避免了異種器官移植后以分鐘或小時為單位計算的排斥反應。但這只是第一步，當前異種移植仍面臨三大天然屏障。

首先是長期排斥反應問題。目前，患者術后以周或月計算的排斥反應，還得依靠強大的免疫抑制治療方案控制。而免疫抑制劑的種類、劑量、合并用藥的毒副作用、用藥時機和用藥時長的把控都是難題，稍微出錯就可能導致移植失敗。不同于同種移植，異種移植排斥反應治療是一個全新領域，必須從頭學起。

其次是生物適配障礙，最典型的是豬心臟移植后出現的“左心室向心性肥厚”。在美國馬里蘭醫學院專家進行的兩例豬心臟移植手術中，移植后豬心臟的體積和重量在短期內翻倍，最終導致受體心力衰竭。陳忠華告訴記者，豬的血壓和主動脈血液循環方向均與人類不同，對于這種由解剖生理差異造成的遠期后果，目前業內還沒有足夠的認識。

最后，美國馬里蘭醫學院專家進行的首例豬心臟移植，還提示了豬巨細胞病毒感染風險。陳忠華表示，目前，外源性病毒可以通過“無指定病原體豬”培育標準控制；但豬內源性逆轉錄病毒，在千萬年的進化過程中完全整合在豬的基因里，如果不完全清除，是否會對人體的長期生存造成影響？這一問題仍缺乏系統性的生物安全性研究，也是團隊目前研究的最為關鍵的問題。

“其實我注意到，對待這波異種移植浪潮，歐洲同行保持了超級平靜的態度。他們始終著力于做好本土器官捐獻和移植病人的管理等工作，在本輪異種移植的競賽中并沒有盲目跟風。”陳忠華建議，基于國內實際情況，國內研究應聚焦有臨床價值的方向，比如技術相對成熟一點的豬腎移植領域和豬肝體外灌注等，同時加強國際、國內的跨學科交流與合作。

另外，異種器官移植技術的普及也是一項重要工作。此前，華中科技大學附屬協和醫院和同濟醫院，以及前文提到的海醫二院分別做了異種移植的問卷調查。在調研中，患者最關心的三個問題分別是“能活多久”“會不會變成豬”“會不會得豬瘟”。這些擔憂背后，既有對技術的不了解，也有心理層面的顧慮。

對于這些問題，團隊會坦誠告知：目前接受豬腎移植的患者最長存活紀錄差不多是8個月，未來會逐步改善；豬器官不會改變人的習性，就像植入人工關節一樣，它只是一個“生物醫用材料”；目前公開報道的有限腎移植案例中，沒有發現豬源性病菌、病毒感染。

1964年美國醫生Keith Reemtsma將黑猩猩腎移植給6個病人，5例4~8周死亡，1例術后存活時間超過9個月，而且尸檢腎臟基本正常（根據受訪者提供信息整理）。

近年來，陳忠華不遺余力地普及異種移植知識，按他的說法，普及異種移植知識是對同種器官移植短缺的最好宣傳——“人類的器官當然是最好的器官，可惜遠遠不夠，我們必須尋找替代品。這條新路無論多么艱難，我們也要堅持走下去。”

記者|林姿辰

編輯|何小桃 張海妮?易啟江

校對|陳星

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